Uno studio proof-of-concept recente, pubblicato su Nature Medicine, ha dimostrato la capacità di una terapia CAR-T sperimentale di indurre la remissione in pazienti con lupus. I risultati sono sicuramente molto incoraggianti, ma, per ammissione stessa dei ricercatori, necessitano di conferme su tempi più lunghi e di un'attenta stratificazione dei pazienti candidabili ad un trattamento ancora molto costoso.
La terapia con cellule CAR-T è attualmente autorizzata in Italia come terza linea di trattamento in alcune malattie oncoematologiche. Si stanno moltiplicando gli studi, tuttavia, per valutare una possibile estensione d’impiego di questo approccio innovativo di trattamento anche per numerose malattie ad eziologia autoimmunitaria come il lupus. A questo riguardo segnaliamo la pubblicazione recente, su Nature Medicine (1), di uno studio proof-of-concept, che ha dimostrato la capacità di una terapia CAR-T sperimentale di indurre la remissione in pazienti con lupus. Tutti i 5 pazienti trattati con questo nuovo approccio terapeutico sono rimasti in remissione per un tempo medio pari a 8 mesi dopo il trattamento – senza necessitare del ricorso ad altri farmaci per tenere a bada l’attività di malattia. Durante questo tempo il lupus è risultato praticamente non rilevabile, con un punteggio SLEDAI mediano di attività di malattia lupica pari a zero. I risultati sono sicuramente molto incoraggianti, ma, per ammissione stessa dei ricercatori, necessitano di conferme su tempi più lunghi e di un’attenta stratificazione dei pazienti candidabili ad un trattamento ancora molto costoso. Cenni sulla terapia con cellule CAR-T Le “CAR-T” (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”) rappresentano una forma di immunoterapia cellulare, nella quale si sfruttano cellule del sistema immunitario ‘potenziate’ per riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le CAR-T utilizzano i linfociti T, che vengono estratti da un campione di sangue del paziente. Questi linfociti sono modificati geneticamente e coltivati in laboratorio (“ingegnerizzazione”) per essere poi re-infusi nel paziente per attivare la risposta del sistema immunitario contro la malattia. Si distinguono, quindi, da altre terapie immunitarie note come “inibitori dei checkpoint immunologici” (come ad esempio gli anticorpi monoclonali), che mirano a rimuovere l’inibizione della risposta immunitaria, orientandola contro la malattia. Le patologie ad eziologia autoimmunitaria come il lupus, come è noto, stimolano la risposta “self” in maniera anomala. Di qui l’idea di ricorrere a questo approccio terapeutico innovativo per trattare 5 pazienti affetti da malattia lupica, sfruttando la capacità delle CAR-T di uccidere tutte le cellule in grado di produrre anticorpi. Lo studio I ricercatori hanno reclutato 5 pazienti lupici (4 donne ed un uomo), aventi un’età compresa tra i 18 e i 24 anni. Tutti erano risultati refrattari a diverse opzioni pregresse di trattamento e sono stati indirizzati a trattamento con cellule CAR-T come parte integrante di un programma di impiego compassionevole di questa opzione di trattamento. Dopo infusione, le cellule CAR-T si sono moltiplicate in modo massiccio all’interno dell’organismo dei pazienti in studio, con conseguente osservazione di un miglioramento considerevole di alcune misure cliniche e di laboratorio legate al lupus, come la sieroconversione degli anticorpi anti-dsDNA. Non sono stati rilevati segni di recidiva di LES, nemmeno nel primo paziente candidato al trattamento, seguito per 17 mesi. I ricercatori hanno ricondotto la durata della risposta al trattamento alla cosiddetta “deplezione profonda” delle cellule B. Mentre l’infusione iniziale delle cellule CAR-T ha soppresso in maniera decisa i livelli di cellule B in tutti i 5 pazienti dello studio, tale effetto ha cominciato a declinare dopo 3 mesi. Tuttavia, anche dopo il ripristino della capacità di produrre cellule B nell’organismo, i pazienti sono rimasti in remissione clinica di malattia (livelli di attività di malattia rilevata, manifestazioni cliniche e livelli di marker biochimici trascurabili). Non solo: i pazienti sottoposti a terapia con cellule CAR-T non hanno avuto bisogno di ricorrere al trattamento con farmaci immunosoppressori. Il nuovo set di cellule B, rigenerato dopo alcuni mesi dalla terapia con CAR-T si è connotato per il riscontro di marker di primitività cellulare (cellule naive) e l’assenza di segni di autoimmunità umorale, a suggerire che il trattamento con cellule CAR-T ha totalmente “riavviato” il sistema immunitario. Quanto alla safety, è stata documentata la presenza di una sindrome da rilascio di citochine di entità lieve, al massimo, nei partecipanti allo studio, nonostante il riscontro di tossicità tipica nota, associata alla terapia con cellule CAR-T in oncologia. Tre pazienti sono andati incontro a febbre, mentre in 4 pazienti si è rilevato un innalzamento dei livelli di alcuni marker ematici di infiammazione. Da ultimo, non sono stati documentati episodi di sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici del sistema immunitario, un altro effetto collaterale già noto nel trattamento con cellule CAR-T in oncologia. Riassumendo Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno tenuto a sottolineare come, dai dati disponibili ad oggi, sia troppo presto immaginare quale sia la durata dell’efficacia di questo approccio terapeutico nel mantenere i pazienti lupici in remissione o la capacità delle cellule CAR-T di portare questi pazienti a guarigione permanente. Se, dunque, la remissione sostenuta libera da farmaco nei pazienti con LES necessità di conferme a lungo termine, va anche ricordato che ad agosto dello scorso anno, la stessa equipe di ricerca aveva anticipato, in una comunicazione breve inviata al New England Journal of Medicine, che la prima paziente lupica trattata con cellule CAR-T, una donna di venti anni, era andata in remissione tre mesi dopo il trattamento e lo era ancora, ad oggi, ad un anno e mezzo di distanza dal trattamento, mentre gli altri risultano essere in remissione da 6 mesi ad un anno dal trattamento (2). Sarà necessario attendere ancora, dunque, per vedere per quanto tempo questi pazienti rimarranno liberi da malattia lupica. Non è ancora chiaro, infine, quali siano i pazienti lupici che potrebbero trarre il massimo beneficio dalla terapia con cellule CAR-T. E’ ipotizzabile che questo trattamento possa rivelarsi maggiormente utile nei pazienti ai primi stadi di malattia, prima della sua ingravescenza. Di qui la necessità di condurre trial clinici meglio dimensionati e di più lunga durata per convalidare l’impiego della terapia con cellule CAR-T come una nuova modalità di trattamento di questa malattia. Nicola Casella Bibliografia 1) Mackensen A et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nature Medicine. Published online September 15, 2022. doi: 10.1038/s41591-022-02017-5. Leggi 2) Mougiakakos D et al. CD19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus. New England Journal of Medicine. Vol. 385, August 5, 2021, p. 567. doi: 10.1056/NEJMc2107725. Leggi
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